die in den letzten Jahren vom Verein für Therapieforschung unterstützt wurden und noch weiter unterstützt werden:

https://www.neuroimmunology-munich.de/neuroimmunology-munich

https://www.lmu-klinikum.de/neuroimmunologie

Labor Prof. Dr. Martin Kerschensteiner

Livestream aus der MS Läsion:
Wie können wir das Nervensystem vor Schädigung schützen

Bei der Multiplen Sklerose führt ein Angriff des Immunsystems zu einer Schädigung des zentralen Nervensystems, also des Gehirns und Rückenmarks. Meine Arbeitsgruppe interessiert sich dabei besonders für die Schädigung von Nervenzellen, die für die bleibende Behinderung von MS Patienten von entscheidender Bedeutung ist.

Ermöglicht durch die Unterstützung des Vereins „Therapieforschung für MS-Kranke e.V“ konnten wir in den letzten Jahren einen neuartigen In-vivo Mikroskopienansatz entwickeln, der es uns erlaubt, die zellulären Interaktionen und molekularen Signalwege, die zur Nervenzellschädigung führen im lebenden Gewebe zu entschlüsseln. Wir haben dabei gelernt, dass die Schädigung der Nervenzellen entscheidend von der Phase der MS Erkrankung abhängt. So steht in der frühen, klinisch häufig schubförmigen, Phase der Erkrankung primär eine Schädigung der Nervenzellverbindungen (der sogenannten „Axone“) im Vordergrund. Hier konnten unsere Forschungsarbeiten einen mehrstufigen axonalen Degenerationsprozess identifizieren, der von bestimmten Entzündungszellen, den sogenannten Fresszellen, ausgelöst wird. Wichtig dabei ist, dass frühe Stadien dieses Degenerationsprozesses prinzipiell noch reversibel sind und entsprechend geeignete Ansatzpunkte für protektive Therapieansätze darstellen. In laufenden Forschungsarbeiten versuchen wir die molekularen Signalwege zu entschlüsseln, die diese Axonschädigung vorantreiben. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass dabei wahrscheinlich ein Calciumeinstrom über die geschädigte Membran der Axone eine wichtige Rolle spielt.

Schreitet die Multiple Sklerose dann weiter fort und erreicht das progrediente Stadium, so rückt immer mehr auch eine Schädigung der grauen Substanz, also z.B. der Hirnrinde in den Vordergrund. Vor einigen Jahren konnten wir zeigen, dass es in der Hirnrinde von MS Patienten zu einem weitverbreiteten Verlust der Synapsen, also der Kontaktstellen zwischen einzelnen Nervenzellen kommt. In einem neuen experimentellen Modell konnten wir jetzt diesen entzündlich bedingten Synapsenverlust nachstellen und funktionelle Konsequenzen wie auch schädigende Mechanismen beschreiben. Auch hier ist es unser Ziel aufbauend auf diesen Erkenntnissen zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beizutragen, die in der Lage sind die progredienten Schädigung der Nervenzellen und damit auch die fortschreitende Zunahme der Behinderung der MS Patienten zu mindern. Der Verein „Therapieforschung für MS-Kranke e.V“ hat dieses Anliegen seit seinem Bestehen entscheidend gefördert.

Labor Prof. Dr. Edgar Meinl

Angriff auf das eigene Gehirn:
Autoantikörper gegen das Markscheidenprotein MOG definieren eine MS-ähnliche Erkrankung

Die Multiple Sklerose und verwandte Erkrankungen sind durch Entzündungen im zentralen Nervensystems und Verlust der Isolierschicht von Nervenfasern (Entmarkung) gekennzeichnet. Bei diesen Patienten greifen fehlgeleitete Immunzellen das eigene Gehirn an. Für die meisten dieser Patienten ist allerdings die genaue Zielstruktur der fehlgeleiteten Immunzellen unbekannt. Bei einem Teil dieser Patienten jedoch findet man im Blut Antikörper, die gegen das Markscheidenprotein MOG (Myelin Oligodendrozyten Glykoprotein) gerichtet sind. Diese Antikörper gegen MOG definieren nun eine eigene Erkrankung, die mit der Abkürzung MOGAD (MOG Antibody Disease) bezeichnet wird. In unseren Forschungsarbeiten haben wir die Details untersucht, wie genau solche Autoantikörper das MOG Protein „erkennen“. Das MOG Proteinmolekül besitzt einen intrazellulären und einen extrazellulären Anteil. Wir haben nun herausgefunden, dass überraschenderweise der intrazelluläre Teil des MOG Moleküls die Erkennung des extrazellulären Teils bestimmt. Wir haben Antikörper aus dem Blut dieser Patienten gereinigt und ihre krankmachende Wirkung in einem experimentellen Modell untersucht. Dabei fanden wir, dass diese Antikörper der Patienten auf zweierlei Weisen krankmachend sind; zum einen können sie direkt zur Zerstörung der Isolierschicht der Nervenfasern beitragen; zum anderen können sie indirekt zur Zerstörung beitragen, indem sie die Entzündungsreaktion verstärken. Zusammengefasst: Bei einem Teil der Patienten mit MS-ähnlichen Beschwerden findet man im Blut Antikörper gegen MOG. Diese MOG-Antikörper definieren nun eine eigene Erkrankung, die von der Multiplen Sklerose abgetrennt werden kann. Im Weiteren wird es darum gehen, die optimale Therapie für Patienten mit MOG-Antikörpern zu bestimmen und herauszufinden, ob weitere Patientengruppen durch den Nachweis von Autoantikörpern spezifiziert werden können.

PD Dr. Lisa Ann Gerdes

Was können wir aus der Zwillingsforschung über die MS lernen?

Nach jahrelangen experimentellen Vorarbeiten am Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München unter der Leitung von Prof. Hartmut Wekerle wurde im Jahr 2012 am Institut für Klinische Neuroimmunologie der LMU München unter der Leitung von Prof. Dr. Reinhard Hohlfeld die Idee einer „MS Zwillingsstudie“ entwickelt. Bei diesen experimentellen Untersuchungen hatte sich nämlich herausgestellt, dass der Ausbruch einer Multiplen Sklerose möglicherweise durch Darmbakterien verursacht werden könnte. Dieser völlig neue Ansatz zur Entstehung der MS mit der Aussicht auf möglicherweise gänzlich neue therapeutische Möglichkeiten sollte an einer Kohorte eineiiger Zwillinge mit diskordanter MS-Erkrankung überprüft werden. Unter organisatorischer Mithilfe beim Start und subsidiärer Finanzierung des Projektes durch den Verein für Therapieforschung für MS Kranke konnte unter Leitung von Frau PD Dr. Lisa Ann Gerdes eine weltweit einzigartige Kohorte von eineiigen Zwillingspaaren aufgebaut werden, bei denen jeweils ein Zwillingsgeschwister an MS erkrankt, das andere Zwillingsgeschwister jedoch klinisch gesund ist. Die „MS TWIN STUDY“ zählt aktuell nahezu 100 Zwillingspaare, bei denen ausführliche Interviews, neurologische Untersuchungen sowie MRT-Bildgebung und die Abnahme von vielen Biomaterialien erfolgt sind.

Aufgrund der besonderen Konstellation, dass die eineiigen Zwillinge das gleiche Erbgut besitzen und auch bis zum jungen Erwachsenenalter ähnlichen Umweltfaktoren ausgesetzt sind, bietet sich die Möglichkeit, viele Fragen zu möglichen Triggerfaktoren der Multiplen Sklerose zu untersuchen.

Ein Fokus ist die Erforschung neuer Umweltfaktoren, die am Anfang der Krankheitsentstehung die fehlerhaften Weichen stellen und die Immunzellen in die Irre führen. Ein wichtiger Ansatzpunkt, wo es gleich zu Beginn der Erkrankung zu einer fehlgeleiteten Aktivierung der Immunzellen kommen kann, ist die Interaktion des lokalen Darm-assoziierten Immunsystems mit den Darmbakterien.

Um hier Licht ins Dunkel zu bringen, haben wir in einem ersten Ansatz die Darmbakterien in Stuhlproben der MS TWIN STUDY untersucht und konnten Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmbakterien feststellen und auch in experimentellen Modellen der MS nachweisen, dass es Faktoren in der Darmflora von MS Patienten gibt, die über die Schnittstelle Darm-Immunsystem-Gehirn die Entstehung der MS begünstigen. In einem zweiten Ansatz wagen wir uns jetzt an die Stelle vor, wo wir einen besonders intensiven Austausch von Bakterien und Immunsystem erwarten, nämlich den Dünndarm. Dies ist jedoch nur über den „Umweg“ einer Darmspiegelung möglich. Die Darmspiegelungen konnten bislang bei 9 Zwillingspaaren durchgeführt werden und zeigen auch hier deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmbakterien innerhalb des Zwillingspaares. Aktuell arbeiten wir an der detaillierten Bestimmung der einzelnen Bakterien, die Kandidaten für die MS Entstehung darstellen.